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上篇著述咱们先容的靶向ADCs的靶点分类，详备梳理了c-MET、HER2靶点（详见已上市ADCs药物靶点全景领路（一）），这篇著述咱们再持续先容一下卵白质类靶点。

【TROP-2】

TROP2（津润层细胞名义抗原2）是一种跨膜糖卵白，在多种上皮源性肿瘤（如乳腺癌、肺癌、尿路上皮癌）中高抒发，但在平素组织中抒发较低。Trop-2可激活PI3K/AKT、MAPK等信号通路，促进肿瘤增殖、滚动和耐药。在EGFR突变型非小细胞肺癌（NSCLC）中，TROP2抒发与EGFR-TKI耐药联系。见图1。

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图1 靶向TROP2 ADCs作用机制

▼ 靶向TROP2靶点ADC结构

以芦康沙妥珠单抗为例进行分析，见表1。

表1 芦康沙妥珠单抗结构特征

其他靶向TROP的ADCs结构见图2。

图2 靶向Trop的ADCs结构

▼ 中枢挑战与应付政策

靶点依赖性耐药

表2 TROP2 ADC靶点依赖性耐药特征

▼ 载荷依赖性耐药

药物外排泵上调（如P-gp）:裁减细胞内毒素浓度 → 换用非P-gp底物载荷（如DXd）。

DNA成就增强（如BRCA突变）：融合PARP约束剂（如奥拉帕利）。

TROP2 ADC通过精确靶向+高效载荷雠校了实体瘤治愈，但需均衡疗效与毒性。耐药机制（靶点丢失、信号代偿）和脱靶毒性（血液学、ILD）是主要挑战。未来需优化ADC结构（如高DAR、相识聚首子）并探索融合政策（如免疫疗法），以拓展得当症并提高临床获益。

【FOLR1】

FOLR1（叶酸受体α，FRα）是一种GPI锚定跨膜糖卵白，在平素组织中抒发受限（仅漫步于肾小管、肺上皮、胎盘等腔面），但在卵巢癌（76-89%）、三阴性乳腺癌（35-68%）、非小细胞肺癌（14-74%）和间皮瘤（72-100%） 中高抒发。FOLR1可激活ERK/STAT3信号通路，促进肿瘤增殖与滚动，下调E-钙粘卵白，增强肿瘤侵袭智力。见图3。

图3 靶向FOLR1的治愈政策

▼ FOLR1 ADC的科学筹办逻辑

中枢组件优化政策见表3。

表3 FOLR1 ADC组间

▼ 作用机制

精确内化：抗体勾通FOLR1后内吞，溶酶体裂解聚首子开释毒素。

旁不雅者效应：亲脂性载荷（如DM4、依喜替康）穿透细胞膜，杀伤相近FOLR1低抒发肿瘤细胞。

克服耐药：在铂耐药卵巢癌中绕过化疗耐药机制，径直雷同DNA毁伤或微管解体。见图4。

图4 靶向FOLR1 ADC作用机制

▼ 耐药性挑战

机制：FOLR1抒发下调或表位丢失（如Elahere治愈中30%患者出现）。

对策：招引双抗ADC（如PRO1286靶向FOLR1/CD3）或融合PARP约束剂（奥拉帕利）。

【记忆】

通过靶向Trop2和FOLR1 ADCs分析不丢丑出，Trop2/FOLR1 ADC通过高选拔性靶向+高效载荷寄递重塑了实体瘤治愈方法，但面对耐药性与脱靶毒性的双重挑战：

耐药性主要源于靶点丢失及载荷外排，需通过双抗筹办、融合表不雅遗传药物破解。

脱靶毒性中血液学与眼部毒性最为高出，聚首子相识性优化（如亲水性筹办）及Fc工程是中枢对策。

跟着AZD-5335、Rina-S等新一代ADC投入临床体育游戏app平台，高DAR均质化结构+智能开释本事有望粉碎治愈瓶颈。

发布于：江苏省